Entwicklung eines zielgerichteten Behandlungskonzepts gegen HPV-transformierte Läsionen

Förderbeginn
Institution: Abteilung für Angewandte Tumorbiologie (ATB), Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg u. Klinische Kooperationseinheit (KKE), Angewandte Tumorbiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Hauptantragstellerin: Dr. Elena-Sophie Prigge

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Hoch-Risiko-Typen des humanen Papillomavirus (HPV) können Krebsvorstufen und invasive Karzinome im Anogenitalbereich beim Menschen hervorrufen. Pro Jahr treten ca. 600.000 bis 1.000.000 neue Fälle von HPV-verursachten Krebsvorstufen in den Industrieländern auf. Die jährliche Neuerkrankungsrate in Entwicklungsländern wird noch deutlich höher geschätzt. Gegenwärtig stellt die chirurgische Entfernung den Therapiestandard bei HPV-verursachten Krebsvorstufen dar. Da bei diesen operativen Verfahren in unterschiedlichem Ausmaß auch benachbartes Normalgewebe in Mitleidenschaft gezogen wird, können bei einem signifikanten Anteil der behandelten Patientinnen und Patienten Nebenwirkungen wie Blutungen, kosmetische Entstellung oder eine erhöhte Rate an Frühgeburten auftreten. Je nach Lokalisation der Krebsvorstufe kommt es in bis zu einem Drittel der Fälle zu einem Rezidiv nach Behandlung. Diese Situation macht den großen Bedarf für effektive, aber gleichzeitig auch schonende Lokaltherapien für HPV-verursachte Krebsvorstufen deutlich. Eine gegen diese Läsionen zugelassene medikamentöse Therapie existiert jedoch gegenwärtig nicht.

Vorarbeiten in unserer Arbeitsgruppe haben einen molekularen Mechanismus identifiziert, durch den HPV die bösartige Veränderung von HPV-infizierten Zellen fördern kann. Bei diesem Mechanismus kommt es zu einer epigenetischen Modifikation, speziell zu einer aberranten Methylierung in bestimmten Abschnitten des HPV-Genoms. Dieses veränderte Methylierungsmuster ermöglicht die verstärkte Produktion der viralen Tumorproteine E6 und E7, die eine essenzielle Rolle für die Transformation der Zelle, aber auch für die Aufrechterhaltung dieses Phänotyps bei HPV-verursachten Krebsvorstufen und Krebs spielen. Wir konnten zeigen, dass die Behandlung von HPV-verursachten Krebszellen mit sogenannten demethylierenden Substanzen die aberrante Methylierung aufheben kann und zu einer Herunterregulation von E6 und E7 sowie in der Folge zu einer Unterdrückung des Tumorwachstums führt.

Um die Voraussetzungen für eine künftige klinische Anwendung dieses kausalen Behandlungsansatzes zu schaffen, haben wir ein umfangreiches translationales Entwicklungsprogramm aufgebaut. In diesem Rahmen konnten wir bereits wesentliche präklinische Meilensteine zur Entwicklung eines neuartigen, topisch applizierbaren Therapeutikums gegen HPV-verursachte Krebsvorstufen unter Verwendung einer demethylierenden Substanz erreichen. Die Unterstützung durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung ermöglicht uns den Abschluss der präklinischen Entwicklungsphase und den Übergang in die geplante klinische Studie bei Patienten mit HPV-verursachten Krebsvorstufen.