Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) wie Enfortumab-Vedotin revolutionieren derzeit die Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms. Dennoch bleibt die Entstehung von Therapieresistenzen ein relevantes klinisches Problem, dessen molekulare Grundlagen weitgehend unverstanden sind.

Dieses Projekt entwickelt eine dreidimensionale Assembloid-Plattform, die patientenabgeleitete Tumor-Organoide gemeinsam mit tumorassoziierten Fibroblasten und Endothelzellen vereint. Dieses realitätsnahe Modell des Tumormikromilieus erlaubt es, sowohl das initiale Therapieansprechen als auch die schrittweise Entstehung von Resistenzen unter Selektionsdruck zu untersuchen. Im Fokus stehen dabei drei zentrale Resistenzmechanismen: der Verlust der Zielantigen-Expression, eine veränderte subzelluläre Antigenlokalisation sowie die aktive Rolle des Tumormikromilieus – insbesondere krebsassoziierter Fibroblasten – bei der Resistenzentwicklung. Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung sowie Multiplex-Immunhistologie werden zelluläre Trajektorien, Zell-Zell-Kommunikationsnetzwerke und potentiell therapeutisch adressierbare Zielstrukturen identifiziert.