Die meisten Kolonkarzinome weisen eine chromosomale Instabilität und entsprechend eine anormale Chromosomenzahl im Zellkern auf. Diese Eigenschaft ermöglicht den Tumorzellen eine erhöhte Mutationsrate und damit eine gesteigerte Aggressivität in fortgeschrittenen Stadien der Tumorentwicklung. Eigenen Vorarbeiten zeigen, dass eine hohe Expression von DIAPH2 in Kolonkarzinomen mit einem niedrigen Tumorstadium, -Grading und Nodalstadium, korreliert. Zudem ist eine hohe DIAPH2-Expression mit einem besseren Gesamtüberleben der Patienten assoziiert. Es gibt Hinweise darauf, dass DIAPH2 wichtig für die korrekte Anordnung der Chromosomen in der Metaphase der Zellteilung ist und damit möglicherweise die chromosomale Stabilität reguliert. Ziel dieses Projektes ist aufzuklären, ob DIAPH2 als Tumorsuppressor in Kolonkarzinom-Zellen wirkt sowie den zugrunde liegenden Mechanismus aufzuklären.

Hierzu sollen sowohl mechanistische, als auch klinische Untersuchungen von Patientenproben durchgeführt werden: Zunächst ist geplant die Expression von DIAPH2 in Kolonkarzinom-Zellen mit Hilfe retroviraler Vektoren zu reduzieren oder zu erhöhen, und die Auswirkungen dieser Manipulationen auf die chromosomale Stabilität zu prüfen. Daraufhin soll der Effekt einer DIAPH2-Überexpression in einer chromosomal-instabilen Kolonkarzinom-Zelllinie mit geringer DIAPH2-Expression im Maus-Modell auf das Tumorwachstum und die Metastasierung hin überprüft werden. Anschließend soll anhand von Kolon- und Lebermetastasen-Präparaten aus Patienten mit metastasierten Kolonkarzinomen untersucht werden, ob und wie sich die DIAPH2-Expression in den noch gutartigen Krebsvorstufen, im Karzinom und in den Fernmetastasen unterscheidet. Abhängig von den erzielten Ergebnissen sollen Mutationsanalysen von DIAPH2 in klinisch unterschiedlich fortgeschrittenen Kolonkarzinomen durchgeführt werden.