Präklinische Charakterisierung eines innovativen dualen FXR/sEH Modulators als Wirkstoff zur Behandlung der nicht-alkoholischen Steatohepatitis
Die nicht-alkoholische Fettleber gilt als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms und als derzeit weltweit häufigste chronische Lebererkrankung, an der bis zu 30 % aller Erwachsenen leiden. Die anfänglich reversible Erkrankung kann zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) voranschreiten, wobei zur Leberverfettung eine Hepatitis und Leberzellschäden hinzukommen.
Aus der anhaltenden Belastung der Leber resultiert dann häufig eine Leberfibrose, die wiederum den ersten Schritt zur Leberzirrhose darstellt. Darüber hinaus birgt NASH ein deutlich erhöhtes Leberkarzinomrisiko, doch trotz der hohen Prävalenz und gravierenden Folgen der Erkrankung existiert noch keine Pharmakotherapie. Ein experimenteller Wirkstoff in Phase 3 der klinischen Entwicklung zur NASH-Behandlung hat den nukleären Farnesoid X Rezeptor (FXR) als therapeutische Zielstruktur validiert. Nebenwirkungen könnten seine Anwendung jedoch limitieren, und FXR-Aktivierung vermag nicht allen Aspekten der NASH entgegenzuwirken.
In dieser therapeutischen Lücke haben wir einen innovativen Wirkstoff entwickelt, der neben FXR auch das Enzym lösliche Epoxidhydrolase (sEH) moduliert. Durch seine hohe Potenz an zwei komplementären Zielstrukturen besitzt dieser FXRA/sEHi eine dreifache Wirksamkeit gegen NASH, denn er erzielt anti-steatotische, anti-fibrotische und anti-entzündliche Effekte. Erste Tiermodelle haben bereits eine Wirksamkeit der Verbindung bei Toxin- und Diät-induzierter NASH in Mäusen belegt. Um die präklinische Entwicklung voranzutreiben und eine erste klinische Prüfung des FXRA/sEHi zu ermöglichen, soll der experimentelle Wirkstoff weiterführend charakterisiert werden, wobei der Fokus auf dem Nachweis synergistischer Wirksamkeit und überlegener Sicherheit liegt.
