Auswirkungen der Nekroinflammation im präklinischen Modell der renalen Xenotransplantation

Förderbeginn
Institution: Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
Hauptantragsteller: Prof. Dr. med. Andreas Linkermann
EKFS-Förderlinie: Translatorik
Image: Grafik

Mitantragsteller:

Dr. rer. nat. Konrad Fischer (TU München)
Prof. Dr. vet. med. Rabea Hinkel (Deutsches Primatenzentrum, Göttingen)
Dr. med. Dionysios Koliogiannis (LMU München)
 

Projektpartner:

Prof. Stig Steen und Prof. Michael Olausson, Lund University, Sweden


Projektvorstellung:

Nekrotischer Zelltod wird durch den Verlust der Integrität der Plasmamembran definiert. Dieser Prozess findet keineswegs zufällig statt, sondern folgt genetisch determinierten Signalwegen, wie der Nekroptose, der Pyroptose oder im Rahmen von Eisen-katalysierter Nekrose (Ferroptose). Im Rahmen aller nekrotischer Prozesse werden intrazelluläre Bestandteile aus der sterbenden Zelle freigesetzt, sog. damage associated molecular patterns (DAMPs). Solide Organtransplantationen und Xenotransplantationen sind praktisch immer mit der Freisetzung von DAMPs assoziiert. Sie begründen eine Immunantwort gegen nekrotisches Gewebe, die als Nekroinflammation bezeichnet wird. Es ist aktuell unklar, welchen Anteil Nekroinflammation an Abstoßungsreaktionen hat. Die Untersuchung einer solchen Entzündungsantwort wird im Xenotransplantationsmodell aufgrund der Spezies-Inkompatibilität besonders erschwert, da transplantierte Oberflächen in einem Xenotransplantat von sich aus bereits immunogen wirken. In diesem Projekt setzen wir daher die Nieren multiple modifizierter Donorschweine des Xenotransplantats ein und können damit die xenogene Kompontente der Abstoßungsreaktion genau bestimmen.
 
In den vergangenen Jahren gab es einen erheblichen wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn in Bezug auf die Mechanismen der Nekrose (Nekroptose, Ferroptose, Pyroptose). Dies erlaubte auch, mit monoklonalen Antikörpern die einzelnen Signalwege der Nekroptose und Pyroptose direkt im Gewebe zu identifizieren. Massenspektrometrische Analysen werden außerdem zum direkten Nachweis von Ferroptose angewendet. Die Etablierung dieser Biomarker erlaubt uns in einem nun folgenden Schritt, den relativen Anteil der einzelnen Signalwege zum Gesamtorganschaden im Xenotransplantat zu quantifizieren. In Zukunft wird es möglich sein, Nekroptose, Ferroptose und Pyroptose im Rahmen der Organtransplantation spezifisch medikamentös zu blockieren, die nekroinflammatorische Teilkomponente der Xenotransplantation zu verhindern und die Qualität eines Xenotransplantats damit zu verbessern.

Image
Image

Weitere Informationen finden Sie hier.