Niedermolekulare Polysialinsäure als Glycom-Biological für die Therapie der trockenen altersabhängigen Makuladegeneration

Förderbeginn
Institution: Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, Medizinische Fakultät, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Hauptantragsteller: Prof. Dr. med. Harald Neumann
EKFS-Förderlinie: Translatorik

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Die erhöhte Aktivität des angeborenen Immunsystems ist ein wesentlicher pathophysiologischer Teilaspekt für das Voranschreiten der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD). Sowohl zelluläre Prozesse der ins Gewebe einwandernden oder lokal aktivierten mononukleären Phagozyten (Immunzellen) der Retina als auch ein hyperaktives Komplementsystem (lösliche Immunproteine des Blutplasmas) tragen zum degenerativen Abbau der Nervenzellen in der Retina bei. Bei der „trockenen“ AMD ist besonders die Makula, die Stelle des schärfsten Sehens in der Retina, betroffen. Es gibt es bisher keine zugelassene Therapie für die Behandlung der „trockenen“ AMD. Hier wird zurzeit vor allem eine Inhibierung der alternativen Komplementaktivierung als möglicher Therapieansatz in klinischen Studien verfolgt.

Polysialinsäuren wirken inhibierend auf humane mononukleäre Phagozyten/Mikrogliazellen über SIGLEC-11-Rezeptoren. Durch Bindung der Polysialinsäuren an die SIGLEC-11-Rezeptoren der mononukleären Phagozyten wird deren Freisetzung von Radikalen, entzündlichen Zytokinen und des Wachstumsfaktor VEGF unterdrückt. Weiterhin interagieren Polysialinsäuren mit dem Komplementaktivator PROPERDIN und verhindern so eine Aktivierung des alternativen Komplementsignalwegs. Die intravitreale Gabe von 0,2 µg Polysialinsäure im SIGLEC-11-transgenen Mausmodell nach einer Laserschaden-induzierten Läsion (AMD-ähnliches Mausmodell) zeigte eine inhibierende therapeutische Wirkung sowohl auf die mononukleären Phagozyten/Mikrogliazellen der Retina, auf die Komplementaktivierung und auch auf die Gefäßleckage. Damit verhindern Polysialinsäuren die typischen Immunentgleisungen der AMD (Radikalproduktion, Entzündungsreaktion, VEGF-Freisetzung, Gefäßleckage und Komplementaktivierung) und helfen das natürliche Gleichgewicht in der Retina wiederaufzubauen.

In diesem Projekt soll die präklinische Entwicklung für die Verwendung von niedermolekularen Polysialinsäuren (PolySia) als Therapie der AMD weiter vorangebracht werden. Dazu sollen die prinzipielle klinische Anwendbarkeit des etablierten Polysialinsäure-Herstellungsprozesses bestätigt und die Herstellung von qualitativ hochwertiger Polysialinsäure für die geplanten Experimente durchgeführt werden. Zusätzlich soll eine optimierte Formulierung der Polysialinsäure für die intravitreale Applikation etabliert werden. Der Bioassay und die Bioanalytik von Polysialinsäuren sollen verbessert und validiert werden. Zusätzlich soll eine akute GLP-basierte präklinische Sicherheitspharmakologie von Polysialinsäure an humanisierten SIGLEC-11-transgenen Mäusen durchgeführt werden.

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