Ein ischämischer Schlaganfall verursacht nicht nur eine lokale Schädigung von Hirngewebe, sondern setzt auch eine ausgeprägte systemische Immunreaktion in Gang. Ein zentrales Element dabei ist die Freisetzung zellfreier, doppelsträngiger DNA (cfDNA), die überwiegend von aktivierten Neutrophilen stammt. Diese cfDNA fungiert als starkes Gefahrensignal und wird von Immunzellen aufgenommen, wo sie das AIM2-Inflammasom aktiviert – einen zellulären Sensor, der die Freisetzung des Entzündungsbotenstoffs IL-1β auslöst. Dieser Prozess trägt wesentlich zu systemischer Entzündung, erhöhtem Infektionsrisiko, Verschlechterung begleitender Erkrankungen und sogar zu frühen sekundären Schlaganfällen bei. Obwohl klar ist, dass cfDNA ein entscheidender Treiber dieser Immunaktivierung ist, sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ihrer Aufnahme und intrazellulären Verarbeitung bisher nur unvollständig verstanden.

Das durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung geförderte Projekt untersucht daher erstmals systematisch, wie Immunzellen cfDNA erkennen, aufnehmen und weiterverarbeiten. Im Fokus stehen die beteiligten Oberflächenrezeptoren – darunter RAGE, Toll-like-Rezeptoren oder Fc-Rezeptoren – sowie die Formen der Endozytose, über die cfDNA in die Zelle gelangt. Zudem wird erforscht, wie endolysosomale Signalwege, Ionenkanäle und die Säureumgebung dieser Vesikel darüber entscheiden, ob cfDNA abgebaut oder als Gefahrensignal an das AIM2-Inflammasom weitergeleitet wird. Das Projekt verbindet modernste Einzelzellmethoden, hochauflösende Mikroskopie und präklinische Modelle, um die einzelnen Schritte dieser Signalweiterleitung präzise zu entschlüsseln.

In einem zweiten Schritt wird das neu gewonnene mechanistische Verständnis in einem Krankheitskontext getestet: einem präklinischen Modell der atherosklerotischen Schlaganfall-Rezidive. Hier soll überprüft werden, ob die gezielte Hemmung der cfDNA-Aufnahme – etwa durch Blockade ihrer Rezeptoren oder durch DNase-Behandlung – das erneute Auftreten von Hirninfarkten vermindern kann. Langfristig eröffnet dieses Projekt die Möglichkeit, spezifische immunmodulierende Therapien zu entwickeln, die den schädlichen Entzündungsarm nach Schlaganfall abschwächen, ohne die essenzielle Infektabwehr des Immunsystems zu beeinträchtigen.